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2023年12月，永乐高ylg官网顾兵教授、刘晓晓副研究员团队以细菌生物被膜形成机制为基础，在《Nucleic Acids Research》（中科院1区，影响因子14.9）发表论文《Acetylation of xenogeneic silencer H-NS regulates biofilm development through the nitrogen homeostasis regulator in Shewanella》（希瓦氏菌通过H-NS蛋白乙酰化降低氮代谢调控因子抑制生物被膜形成），发现细菌全局调控因子H-NS调控生物被膜形成的新机制，有望从根本上解决细菌耐药难题。
感染性疾病中，病原体耐药的困局
据统计，临床80%的感染性疾病难以清除的原因在于细菌形成生物被膜，生物被膜中细菌的耐药性可提高1000倍以上。据网易、健康界、京报网等多方报道[1-3]，按照现有发展趋势至2050年，因微生物耐药问题每年将导致1000万人死亡（中国约占100万），而研制一种新型抗菌药物可能需要10~15年，花费超过10亿元。若对细菌生物被膜及耐药机理问题认识不清，将无法开发高效、且针对性地抗菌药物，治疗失败或死于感染的人数将继续增加。
什么是生物被膜？有什么危害性？
生物被膜，由微生物（包括细菌、真菌等）在固体或液体表面形成的复杂而结构化的多层聚合物结构，这种被膜提供了一个三维环境，使其中的微生物细胞能通过共享基因传递耐药性，并通过物理阻隔使细菌在生物被膜内更难以被抗菌药物有效地清除。就像是大量微生物聚在一起，共享抵抗能力，并形成保护圈，以至于抗菌药物无法发挥抑菌作用。生物被膜的形成过程复杂，涉及微生物代谢循环的改变、胞外物质的分泌、细菌附着等多种生物学过程。
发现生物被膜调控机制的背景
希瓦氏菌（Shewanella）可通过开放性伤口或创伤进入人体导致感染，希瓦氏菌在人体内形成的生物被膜，导致感染难以根除。刘晓晓副研究员前期研究发现希瓦氏菌温和噬菌体的“激活”可促进希瓦氏菌生物被膜的形成（Liu et al., Environ Microbiol, 2019），细菌H-NS蛋白是调控温和噬菌体“沉默-激活”的关键（Liu et al., Nucleic Acids Res, 2021）。然而迄今为止，生物被膜中细菌氮循环代谢通路的改变至今仍不明晰。
抑制生物被膜形成的关键机制
本研究发现，希瓦氏菌H-NS蛋白乙酰化使氮代谢调控因子glnA的表达降低，引起细胞内含氮关键物质（谷氨酰胺）含量降低，最后抑制生物被膜形成。这个关键机制的发现告诉我们针对关键蛋白或关键因子进行干预，可有效降低生物被膜在微生物耐药过程发挥的抵抗作用，从而使抗菌药物有效治疗感染性疾病。因此，该研究加深了对细菌生物被膜氮循环过程的理解，为开发高效清除细菌生物被膜的技术和方法提供科学依据。
图1 细菌生物被膜形成机理与氮代谢调控通路
永乐高ylg官网刘晓晓副研究员为第一作者，顾兵教授为主要通讯作者，中国科学院南海海洋研究所王晓雪研究员为共同通讯作者。抗击细菌耐药需要多行业跨学科的合作，打破彼此专业桎梏，积极主动地进行更多合作和交流。通过跨学科、跨部门、跨行业协作来解释细菌耐药机理等重要问题，保障人类健康、动物健康和环境健康，是“One Health”的基本理念。永乐高ylg官网与中国科学院南海海洋研究所的合作，是“One Health”理念的具体实践。本研究工作得到国家自然科学基金委基础科学中心项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划的资助。
参考来源：
1. 世界提高抗微生物药物认识周——共同预防抗微生物药物耐药性
论著详情：
Liu X, Li J, Zhang Z, He Y, Wang M, Zhao Y, Lin S, Liu T, Liao Y, Zhang N, Yuan K, Ling Y, Liu Z, Chen X, Chen Z, Chen R, Wang X#, Gu B#. Acetylation of xenogeneic silencer H-NS regulates biofilm development through the nitrogen homeostasis regulator in Shewanella. Nucleic Acids Res. 2023 Dec 24: gkad1219. doi: 10.1093/nar/gkad1219. PMID: 38142446.
文：刘晓晓、赵云虎
