永乐高ylg官网神经科王丽娟教授团队在α-突触核蛋白病认知障碍机制研究中取得重大突破，研究成果于2023年6月29日发表于国际著名期刊《Advanced Science》（影响因子 17.521）。

        论文标题为“Cerebral microvascular injury induced by Lag3-dependent α-synuclein fibril endocytosis exacerbates cognitive impairment in a mouse model of α-Synucleinopathies”，研究深入论证了α-突触核蛋白病认知障碍的共性微血管病理机制。

        α-突触核蛋白病是一类神经退行性疾病的统称，包括帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）、阿尔茨海默病路易体变体（LBV-AD）和纯粹自主神经衰竭(PAF)等疾病；其特征是病理性α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）在受损的神经元中错误折叠和异常聚集，逐渐在神经元中形成不溶性α-Syn包涵体（路易小体主要成分）；这种“病理性α-Syn蛋白”会侵袭中枢及外周神经系统，引起广泛的运动和非运动临床症状；疾病发生发展中神经元的慢性变性、死亡，往往不是导致患者死亡的直接原因，而疾病晚期合并的并发症，才最终导致患者的死亡；其中，认知障碍是α-突触核蛋白病的主要非运动症状，在疾病晚期导致患者丧失自理能力，是最常见的死亡原因之一。

        寻找α-突触核蛋白病认知损害的关键病因至关重要。2017年以来，随着临床检验技术的提升，越来越多的临床研究发现多种α-突触核蛋白病患者的血浆α-Syn水平升高，而且血浆α-Syn水平越高，患者认知损害越严重。α-突触核蛋白病的认知缺陷是否具有共性的血管病理机制值得研究！

        研究首次详细证明了α-Syn纤维通过淋巴细胞活化基因 （lymphocyte-activation gene 3, Lag3）依赖的内吞作用进入脑微血管内皮细胞，造成独立于神经损伤的认知损害。王丽娟教授团队建立了一种稳定的α-突触核蛋白病认知障碍模型：在单侧黑质致密部、海马和大脑皮层联合注射α-Syn预合成纤维（α-Syn preformed fibrils, PFFs）的小鼠模型在注射后6个月，空间学习和记忆能力受损，并且这种认知能力下降与脑微血管损伤相关。PFFs能通过Lag3依赖的内吞作用在脑微血管内皮细胞 (brain microvascular endothelial cells, BMVECs) 中形成不溶性α-Syn，造成聚腺苷二磷酸核糖（poly ADP-ribose, PAR）驱动的细胞死亡和BMVECs紧密连接蛋白表达减少、血脑屏障破坏、神经血管单元耦合破坏、脑微血管网络破坏等一系列脑微血管损伤效应。这种效应可能是加重α-突触核蛋白病认知功能障碍的一种重要的共性病理机制。体外敲除Lag3可阻止PFFs进入BMVECs，从而降低了PFFs诱导的上述效应。体内内皮细胞特异性Lag3的缺失可逆转PFFs诱导的脑微血管损伤和认知损害。

        因此，这一研究为证实α-突触核蛋白病认知障碍具有共性微血管病理机制提供了关键证据，并且揭示了靶向Lag3阻断α-Syn纤维向脑微血管内皮细胞扩散对改善认知功能的重要意义。

        更重要的是，在临床上，α-突触核蛋白类疾病认知损害患者，往往合并有脑（小）血管类疾病；脑（小）血管类疾病患者也有部分比例合并α-突触核蛋白类疾病；病理性α-Syn自身的神经元损害及广泛的脑（小）血管损害均会引起认知损害，神经科临床医生在诊断时很难区分这两类疾病患者认识损害的确切原因；溯源、理清这两种不同的病理因素对认知功能的影响是神经科临床医生关注的重点。既往这两类疾病的病因学研究往往聚焦于两类疾病自身的病理发展；如α-突触核蛋白类疾病中病理性α-Syn造成的神经损害，脑（小）血管类疾病中脑卒中、慢性（缺血性）低灌、（高血压、糖尿病、高血脂、感染等）外周因素造成的血管损害；这两类疾病是否有共性病理学起源并不清楚。这项研究便提示了这两类疾病并不是“泾渭分明”的！病理性α-Syn自身不仅能造成神经元损害，也能造成脑微血管损害，这种脑微血管损害会独立地损害患者的认知功能。这项研究也对这两大类疾病患者认知障碍的病因学研究提出了更深层次的见解，具有深刻的临床意义！

        永乐高ylg官网神经科为全文第一完成单位，神经科张晴曦博士后为论文第一作者，王丽娟所长为通讯作者，聂坤副主任医师为共同通讯作者；另外神经科博士研究生段青蕊博士、高玉元医生为论文共同第一作者。

        本研究第一作者张晴曦博士后毕业于南方医科大学，师从王丽娟教授，一直致力于神经退行性疾病及脑微血管病变发病的分子机制研究；已针对α-突触核蛋白病认知障碍血管机制（研究发表于Advanced Science期刊）；线粒体病理性α-Syn 异常沉积机制（研究发表于Int J Biochem Cell Biol期刊）及帕金森病α-Syn病理模型模拟、治疗研究（研究发表于Front Mol Neurosci、Human Gene therapy等期刊）等多个相关研究方向发表了系列研究成果；并作为项目负责人主持中国博士后科学基金面上项目和院内国自然青年培育项目等基金。

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