随着外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测技术的发展，微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）的概念应运而生。广东省肺癌研究所以往的研究证实，对于早期肺癌术后和中期肺癌放化疗后肺癌，如果治疗后MRD阴性，则复发风险更低。通常MRD在晚期肺癌中应用场景有限，但对于一部分晚期肺癌，当靶向治疗清除了大部分的病灶，又利用手术或放疗对残留病灶进行了治疗之后，可以达到一个影像学没有可见病灶的状态，即完全缓解（Complete Response, CR）。肺研所团队对此类病例，开展了基于外周血ctDNA检测的适应性靶向药物减量的研究：对于没有可见病灶，且外周血中肿瘤基因阴性，肿瘤标记物阴性的患者，可以暂时停用一段时间的靶向药物，如果重新出现病灶或者相关指标转阳性，再恢复靶向治疗。通俗地说就是给患者提供了一段不需要用药的时间，即“药物假期”。

        2024年6月12日晚，国际著名医学杂志《JAMA Oncology》在线发表了广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的这项研究成果。这项前瞻性的临床研究首次证实了对于晚期肺癌患者采用适应性降阶治疗的可行性。该研究打破了以往晚期患者需长期连续使用靶向药物的治疗模式，对优化晚期肺癌个体化治疗模式指出了新的方向。这也是肺研所吴一龙教授团队ctDNA-MRD监测应用于肺癌治疗全流程管理的又一重要成果，广东省肺癌研究所MRD研究三部曲（2022 Cancer Discovery；2023 Cancer Cell；，2024JAMA Oncology）圆满收官。

        该研究入组III/IV期肺癌患者，经过全身靶向及局部治疗后，达到影像学CR状态，即全身没发现活性肿瘤病灶，同时肿瘤标志物与外周血ctDNA-MRD阴性，即停止靶向药物，进入“药物假期”阶段。定期复查过程中，若出现异常则重新用药，如指标完全转阴，则可以再次停药，诸如此类循环策略。

        经过中位随访19.2个月，整体人群中位无进展生存期达18.4个月，这一数据相当于晚期肺癌患者长期接受靶向药物的时间，明显减少了患者的药物治疗负担和不良反应。截至2022年11月，60例患者中有近四分之一（14例）仍处于持续停药状态，中位停药时间达到了20.3月。在这项研究中，有24例患者出现了疾病进展，这些患者重新用药后总体有效率高达96%，说明停药过程并不会导致靶向药物产生耐药性。

        本研究是国际上首次在实体瘤领域进行ctDNA指导下适应性降阶治疗的研究，展现出可喜的前景。在肿瘤治疗手段越来越多的情况下，提高患者生存期的主流的思路还是讲究联合、强化、长期的做“加法”模式。从肿瘤细胞发展进化和逃避杀伤的机制角度而言，高强度的抗肿瘤治疗反而有可能更快地诱导耐药性产生。但在目前的临床实践中，主动为患者做“减法”的治疗选择，告诉一个晚期的肺癌患者把药物停下来，往往需要对肿瘤生长规律更深刻的理解和更大的勇气。

        广东省肺癌研究所在吴一龙教授的带领下，长期坚持多学科综合治疗的理念，这一原创性的研究成果，也是肺内科、肺外科和放疗科团队在临床实践中共同协作，思维碰撞的结晶，一部分晚期肺癌患者不但获得了手术治疗的机会，更可以像早期一样暂停全身抗肿瘤治疗。

        相信在此次研究报告正式公布后，将会有更多的患者、专科医生关注、接受这一模式，这也将有助于推动在更广泛的肿瘤治疗领域深入探索“药物假期”。肺外科董嵩副主任医师，肺内科王震主任医师以及肺外科的张嘉涛博士是本研究论文的共同第一作者，吴一龙教授和肺外科杨学宁主任是本文的共同通讯作者。

董嵩、张嘉涛